Таблетки от головной боли: ТОП 14 лучших таблеток для головы – рейтинг 2019 от интернет-аптеки Максавит

Таблетки от головной боли: ТОП 14 лучших таблеток для головы - рейтинг 2019 от интернет-аптеки Максавит Кофе

Внутричерепное давление: факторы, повышающие его

Автор проекта: профессор, доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, Круглов Сергей Владимирович

Редактор страницы: Семенистый М.Н.

Балязин Виктор Александрович, Профессор, Доктор Медицинских наук, Заслуженный врач РФ, Отличник Здравоохранения РФ, Врач-нейрохирург, Заведующий кафедрой нервных болезней и нейрохирургии

Молдованов Владимир Архипович, Кандидат Медицинских наук, Врач высшей квалификационной категории, 35 клинического стажа

Савченко Александр Федорович, Кандидат Медицинских наук, Врач высшей квалификационной категории, Заведующий нейрохирургическим отделением БСМП№2

Симптомы опухоли головного мозга, связанные с повышением внутричерепного давления, весьма многообразны. У каждого больного, страдающего опухолью мозга, они могут возникать в различных сочетаниях, нарастать и видоизменяться особым образом, поэтому необходим диференцированный подход к каждому больному. Для правильного использования и надлежащей оценки симптомов опухоли мозга при любых меняющихся условиях необходимо знание условий и механизма возникновения этих симптомов. В связи с этим считаем целесообразным до описания общих симптомов опухолевых заболеваний головного мозга осветить условия и механизм их возникновения.

У здорового человека примерно 90% полости черепа занято плотным содержимым и 10% кровью и спинномозговой жидкостью, из которых на долю последней приходится около 7,5%.

Увеличение массы содержимого полости черепа может происходить за счет увеличения как плотной части его (разрастание опухолевой ткани, увеличение объема мозга в результате набухания), так и жидкой (в первую очередь спинномозговой жидкости).

Заключенное в замкнутое пространство содержимое черепа, в зависимости от его объема, находится под тем или иным давлением, которое определяется по давлению спинномозговой жидкости. В норме внутричерепное давление, определяемое в поясничном отделе субарахноидального пространства при положении исследуемого на боку, колеблется в пределах 100—180 мм водяного столба. Если обследуемый находится в сидячем положении, то оно повышается до 350—400 мм водяного столба. Так как костный остов черепной полости после заращения швов не обладает способностью расширяться, увеличение объема содержимого его ведет к повышению внутричерепного давления. При опухолях мозга ликворное давление может достигать (при положении больного на боку) 300—400 мм водяного столба и больше.

Объем плотного содержимого черепной полости в норме изменяется мало. В период от 20 до 50 лет оно практически остается более или менее постоянным. После 50 лет оно начинает постепенно уменьшаться за счет атрофии мозговой ткани, главным образом коркового слоя. Но эти атрофические изменения могут начаться и в более позднем возрасте.

Жидкое содержимое внутричерепной полости, наоборот, не является строго постоянным. Объем его может меняться в зависимости от ряда условий. Так, например, затруднение оттока крови из полости черепа путем сдавления шейных вен (прием Квекенштедта) может вести к заметному повышению внутричерепного давления за счет увеличения в ней массы венозной крови. Аналогичным образом действует на внутричерепное давление физическое напряжение, кашель, натуживание.

Повышение внутричерепного давления может являться также результатом усиленного притока крови, в частности, вследствие расширения артериальных сосудов мозга. Так, например, оно быстро и значительно повышается при вдыхании амилнитрита, вызывающего расширение мелких сосудов мозга. Острое расширение артериальной системы мозга (пассивная артериальная гиперемия мозга), приводящее к быстрому повышению внутричерепного давления, является, как известно, одной из причин мозговых сосудистых кризов при гипертонической болезни. Сон и прием пищи также могут влиять на внутричерепное давление, частично из-за изменения кровенаполнения мозга.

Мозговая ткань и черепные нервы сравнительно легко переносят незначительные по силе и кратковременные колебания внутричерепного давления. Более длительные, значительные и быстро нарастающие увеличения давления вызывают в них сначала функционально-динамические нарушения, а затем и структурно-морфологические изменения (атрофию).

При опухоли головного мозга повышение внутричерепного давления может зависеть от увеличения как плотного содержимого внутричерепной полости (за счет массы опухоли и увеличения объема мозга в результате отека и набухания его), так и жидкого (спинномозговой жидкости в крови). Повышение давления происходит обычно в зависимости от всех указанных факторов, но степень участия их в каждом отдельном случае опухолевого заболевания в основном определяется локализацией и природой опухоли.

Спинномозговая жидкость

Основной причиной повышения внутричерепного давления при опухолях мозга является избыточное накопление спинномозговой жидкости в мозговых желудочках. Считается дока

занным, что выработка спинномозговой жидкости — активный процесс, осуществляемый хориоидными сплетениями. Некоторые авторы допускают, что она выделяется и эпендимомой желудочков. По мере образования спинномозговая жидкость из полости желудочков поступает через отверстия Мажанди и Лушка в субарахноидальное пространство задней черепной ямки. Таким образом, в нормальных условиях капля спинномозговой жидкости, возникшая, например, в нижнем роге левого бокового желудочка, продвигается сначала в среднюю часть этого желудочка, затем через левое отверстие Монрое проникает в III желудочек, а из него через сильвиев водопровод в полость IV желудочка. Из полости IV желудочка через отверстия Мажанди или Лушка, она поступает в субарахноидальное пространство задней черепной ямки, а из последнего кпереди, в базальные цистерны и субарахноидальное пространство над большими полушариями мозга и вниз в подпаутинное пространство спинного мозга

Согласно господствующему мнению, всасывание спинномозговой жидкости из подпаутинного пространства головного и спинного мозга осуществляется пахионовыми грануляциями, через периваскулярные пространства головного мозга, а также по перилимфатическим пространствам нервов.

В норме скорости выделения и выведения спинномозговой жидкости уравновешены. Поэтому общее количество жидкости, содержащейся в желудочках и в подпаутинных пространствах спинного и головного мозга, а также давление, под которым она находится, остаются более или менее постоянными.

Из всего изложенного явствует, что увеличение общего количества спинномозговой жидкости в желудочках и в подпау- тинном пространстве головного мозга может быть обусловлено: 1) усиленным выделением спинномозговой жидкости при остающейся без изменения скорости выведения ее, например, при серозном менингите, первичной, или гиперсекреторной, водянке мозга (hydrocephalus hypersecretorius); 2) замедлением выведения ее, например, вследствие заращения на значительном протяжении подпаутинного пространства, при прежней скорости образования — арезорбтивная водянка мозга (hydrocephalus aresorbtivus); 3) затруднение продвижения ее по системе желудочков и соединяющих их каналов или выхода ее в большую цистерну мозга через отверстия Мажанди и Лушка — закрытая водянка мозга (hydrocephalus obstructivus). В первом и обычно во втором случае возникает общая, открытая, или сообщающаяся, водянка мозга; в третьем случае, т. е. при наличии затруднения для продвижения спинномозговой жидкости по ликворопроводящей системе, возникает внутренняя, н е с о о б щ а ю щ а я с я, иначе закрытая, водянка мозга.

Из перечисленных трех основных механизмов увеличения количества спинномозговой жидкости наиболее важное значение при опухолях мозга имеет механизм, приводящий к частичной или полной закупорке (блокаде) в каком-либо участке пути продвижения спинномозговой жидкости, начиная от боковых желудочков и кончая отверстиями Мажанди и Лушка. Затруднение или прекращение продвижения спинномозговой жидкости по ликворопроводящим путям при продолжающемся образовании ее приводит к накапливанию этой жидкости в отделах желудочковой системы проксимально от места блокады. При закупорке отверстия Монро спинномозговая жидкость накапливается в одноименном боковом желудочке; при заполнении полости III желудочка опухолью или кистой — в боковых желудочках; наконец, при закупорке сильвиева водопровода (что встречается довольно часто) — в боковых и в III желудочках. Нарастание количества жидкости приводит к растяжению желудочков и увеличению объема мозга, а в конечном счете — к повышению внутричерепного давления.

Быстрота накопления спинномозговой жидкости, а следовательно, скорость нарастания и степень повышения внутричерепного давления зависят, во-первых, от степени закупорки ликворопроводящих путей, а во-вторых, от локализации закупорки. Чем полнее закупорка, тем при прочих равных условиях повышение внутричерепного давления нарастает быстрее и оказывается более значительным. При одинаковой степени закупорки повышение внутричерепного давления будет тем значительнее и станет нарастать тем быстрее, чем ближе к отверстиям Мажанди и Лушка расположено место закупорки.

При блокаде устья заднего рога спинномозговая жидкость накапливается только в этом роге, и обусловленное ею повышение внутричерепного давления бывает небольшим. Оно -становится более значительным при закупорке какого-либо одного из отверстий Монро. Максимальное и притом быстро нарастающее повышение внутричерепного давления будет иметь место при закупорке сильвиева водопровода или отверстий Лушка и Мажанди.

Накапливание спинномозговой жидкости при опухолях головного мозга и обусловленное этим повышение внутричерепного давления не всегда являются прогрессирующими. При некоторых локализациях опухоли и при известных стадиях развития блокады ликворопроводящих путей последнее способно приобрести меняющийся, толчкообразный характер, т. е. повышение давления временно может сменяться снижением его, вплоть до возвращения к исходному. В основе этого колебания внутричерепного давления лежит колебание степени блокады. Уменьшение степени блокады последней открывает путь для накопившейся в желудочках спинномозговой жидкости, тем самым приводя к уменьшению внутренней водянки мозга и снижению внутричерепного давления.

Наиболее отчетливо влияние локализации опухоли на толчкообразный характер изменения внутричерепного давления проявляется при внутрижелудочковых опухолях, обладающих большей или меньшей степенью смещаемости (например, при опухолях, укрепленных на ножках, при плавающих цистицерках и т. п.). В зависимости от положения тела в пространстве опухоль, смещаясь в силу тяжести, может то усиливать степень закупорки, то уменьшать или полностью ее устранять.

Условия для колебания в степени закупорки ликворопроводящей системы особенно благоприятны при локализации опухоли вблизи наиболее узких мест системы: перед входом в сильвиев водопровод и выходом из него, в области отверстий Мажанди и Лушка, у отверстий Монро.

Изменчивость степени блокады и зависимость ее от положения тела в пространстве лежат в основе приступообразного характера ряда таких симптомов повышения внутричерепного давления, как головная боль, рвота, головокружение, в особенности при опухолях III и IV желудочков. Колебания внутричерепного давления могут наблюдаться и после развития полной блокады. Механизм колебания его при этих условиях несколько иной. Опухоль непосредственно или через посредство мозговой ткани с определенной силой давит на ликворопроводящие пути. В известный момент развития опухоли оказываемое ею давление превышает то, под которым жидкость находится в отделах желудочковой системы проксимально от места сдавления. В результате наступает полная блокада в этом участке ликворопроводящего пути. Но жидкость в закупоренной части желудочковой системы продолжает накапливаться и давление, под которым она находится, начинает быстро нарастать. Наступает момент, когда оно в блокированной части ликворной системы становится выше, чем то, которое оказывает опухоль на ликворопроводящий путь. В результате спинномозговая жидкость прорывает блокаду, изливаясь в нижележащие отделы системы. Как только давление, под которым спинномозговая жидкость находится проксимально от места блокады, становится ниже давления, производимого опухолью, блокада восстанавливается.

Указанный механизм и связанная с ним симптоматика колебания внутричерепного давления могут повторяться.

Условия для временного устранения блокады особенно благоприятны при опухолях III желудочка, закупоривающих монроевы отверстия, и при опухолях IV желудочка, закупоривающих выход из сильвиева водопровода. В обоих этих случаях спинномозговая жидкость отодвигает опухоль от отверстия, временно восстанавливая проходимость ликворопроводящих путей. Но подобного рода явления могут иметь место при любой локализации опухоли. Острое, бурно нарастающее п нередко заканчивающееся смертью повышение внутричерепного давления наблюдается при вклинивании височной доли или мозолистого тела в отверстие мозжечкового намета или продолговатого мозга и миндалин в затылочную дыру.

Выше указывалось, что накопление спинномозговой жидкости и обусловленное им повышение внутричерепного давления могут наблюдаться не только в случаях, когда возникают затруднения для ее продвижения по ликворопроводящему пути, но и тогда, когда этот путь свободен, но спинномозговая жидкость усиленно выделяется, или когда при обычной скорости ее выделения падает быстрота всасывания из подпаутинного пространства. Усиленное образование спинномозговой жидкости может наблюдаться при опухолях самих хориоидных плетений, а также при осложнении опухолевого заболевания

мозга воспалительными или токсическими арахноидитами или эпендимохориоидитами. Повышение внутричерепного давления при опухолях мозга за счет уменьшения всасывания спинномозговой жидкости наблюдается только в тех сравнительно редких случаях, когда опухоль мозга сопровождается обширным реактивным арахноидитом, особенно в пределах сильвиевой борозды и основания мозга. Однако значение последних двух механизмов в повышении внутричерепного давления при опухолях мозга несущественно.

Локализация и размеры опухоли

Опухоль, развиваясь в замкнутом пространстве, увеличивает за счет своей массы плотное содержимое внутричерепной полости и тем самым повышает внутричерепное давление. Выше указывалось, что около 10% объема внутричерепной полости заполнено жидкими элементами (спинномозговой жидкостью и кровью). Поэтому в начальных стадиях развития опухоли спинномозговая жидкость (при нормальном состоянии путей распространения и всасывания), а также венозная кровь (при условии свободного оттока) могут быть частично вытеснены из полости черепа, чем компенсируется увеличение плотного содержимого за счет массы опухоли. Таким образом, опухоль, лежащая вдали от ликворопроводящих путей, может повысить внутричерепное давление за счет своей массы только по достижении ею более или менее значительных размеров. Так, мы наблюдали астроцитому полюса лобной доли размерами в крупное куриное яйцо, плоскую парасагиттальную менингеому размером 8 X 6 X 2,5 см, которые не вызывали повышения внутричерепного давления.

При опухолях мозга, помимо компенсации повышения внутричерепного давления за счет вытеснения из полости черепа некоторого количества спинномозговой жидкости и крови, существенное значение имеет уменьшение объема мозга в результате разрушения его опухолью (например, при раке) или сдавления, особенно при медленно растущих опухолях. Каждый, кому приходилось наблюдать значительное число больных с опухолями мозга, несомненно, неоднократно отмечал, что у некоторых из них опухоли, особенно менингеомы (арах- ноидэндотелиомы), производили резкое сдавление мозга, образуя в нем обширные кратерообразные углубления (см. рис. 37), и в силу этого не вызывали повышения внутричерепного давления. Следовательно, размеры опухоли не играют решающей роли в повышении внутричерепного давления. Несравненно большее значение имеет локализация опухоли, точнее — ее отношение к ликворопроводящим путям.

Опухоль величиной с вишню или даже небольшой боб, закупоривающая вход в сильвиев водопровод или отверстие

Мажанди и вызывающая развитие внутренней водянки мозга, приводит к большему повышению внутричерепного давления, чем опухоль размером с грецкий орех или даже куриное яйцо, но локализующаяся в лобной или лобно-теменной области мозга. Опухоли этой локализации по достижении даже значительных размеров лишь оттесняют ближайший отдел желудочка, не нарушая продвижения спинномозговой жидкости.

Зависимость между размером и локализацией опухоли и степенью вызываемого ею повышения внутричерепного давления может быть выражена следующими двумя правилами: I) чем дальше опухоль расположена от ликворопроводящих путей, тем больших размеров она должна достичь, чтобы вызвать одну и ту же степень повышения внутричерепного давления; 2) при одной и той же близости к ликворопроводящим путям и одних и тех же размерах опухоль вызовет тем большее повышение внутричерепного давления, чем она ближе расположена к месту выхода спинномозговой жидкости из полости IV желудочка в большую цистерну мозга.

Опухоль, локализующаяся в задней черепной ямке, вызывая застой спинномозговой жидкости в обоих боковых желудочках и в III желудочке, приводит к более быстрому и к более значительному повышению внутричерепного давления, чем, например, опухоль, закупоривающая выход для жидкости из заднего рога или из отверстия Монро. При закупорке выхода из заднего рога повышение внутричерепного давления будет происходить только за счет водянки этого рога, а при закупорке монроева отверстия — за счет водянки соответствующего бокового желудочка.

Таким образом, повышение внутричерепного давления при опухолевых заболеваниях головного мозга определяется не столько размерами опухоли, сколько положением ее по отношению к ликворопроводящим путям.

Эта закономерность имеет существеннейшее значение для прижизненного распознавания размеров опухоли по тяжести вызываемых ею общемозговых симптомов.

Венозный застой

О роли венозного застоя в механизме повышения внутричерепного давления свидетельствуют явления, наблюдающиеся при сдавлении яремных вен. Повышающееся при этом внутричерепное давление возвращается к исходным цифрам, как только сдавление яремных вен прекращается. Но в случаях длительного затруднения оттока венозной крови повышение внутричерепного давления становится постоянным, со всеми присущими ему симптомами. Так, например, Вейгельдт описал несколько случаев водянки мозга на почве застоя в системе верхней полой вены в связи с опухолью средостения. Аналогичные изменения могут возникать и при венозных застоях иного происхождения.

Наиболее благоприятные условия для развита? венозного застоя в полости черепа возникают при опухолях задней черепной ямки, куда по венозным синусам стекается кровь и откуда начинаются внутренние яремные вены — эти основные магистрали, отводящие кровь из полости черепа.

Повышение внутричерепного давления в связи с венозным застоем является результатом совокупного действия следующих факторов:

Предлагаем ознакомиться:  Кофе Зерновой Fresh Roast PREMIUM De Marco, 1000гр. — купить в интернет-магазине OZON с быстрой доставкой

1. Увеличения объема сосудистой венозной сети в связи с переполнением ее кровью.

2.  Увеличения жидкого содержимого внутричерепной полости за счет транссудации сыворотки крови из расширенных мелких вен. Чрезвычайное обилие венозной сети мозга позволяет допускать, что роль этого фактора в повышении внутричерепного давления немаловажна. Весьма вероятно, что хронический отек мозга в первую очередь является результатом действия именно этого фактора.

3.  Усиления выделения спинномозговой жидкости хориоид- ными сплетениями вследствие застойных явлений в их венах.

Венозная кровь отводится от сплетения боковых желудочков главным образом по системе вены Галена, впадающей в прямой синус (рис. 4). Сдавление последнего или самой вены приводит к венозному застою в хориоидных сплетениях и создает почти аналогичные условия с застоем в системе воротной вены.

Брунс описал случай сдавления вены Галена опухолью эпифиза. Следует заметить, что при сдавлении галеновой вены возникают благоприятные условия не только для транссудации жидких элементов крови, как это имеет место при сдавлении воротной вены, но и для усиленной выработки спинномозговой жидкости.

Из изложенного ясно, что условия для повышения внутричерепного давления за счет последствий венозного застоя тем

благоприятнее, чем ближе расположена опухоль к вене Галена и внутренним яремным венам. Быстрое и значительное нарастание повышения внутричерепного давления при опухолях задней черепной ямки обычно связывается с тем, что при этой локализации особенно сильно затрудняется выход спинномозговой жидкости из внутрижелудочковой системы. Но, наряду с действием этого фактора, несомненно, существенное значение имеет сдавление яремных вен и обусловленный им венозный застой.

Отек и набухание мозга

Отек и набухание мозга при его опухолях играют важную роль в патогенезе нарушений, мозговой деятельности. Они являются также одной из причин повышения внутричерепного давления. Однако в вопросе о сущности, патогенезе и взаимоотношении их многое остается неясным. Одни авторы резко разграничивают эти состояния, другие, например, Е. Н. Мальм, отрицают принципиальное различие между ними, считая их лишь стадиями одного и того же процесса.

Много нового в понимание отека и набухания мозга внесли Н. Н. Бурденко и его сотрудники. В частности, Н. Н. Бурденко доказал, что мозговой ствол и промежуточный мозг являются теми отделами головного мозга, опухоли которых и в особенности вмешательства на которых легко вызывают бурное развитие отека и набухания мозгового’ вещества. Он полагает, что в этих отделах мозга заложены нервные образования, повреждение или рефлекторное воздействие на которые резко нарушает водный обмен в мозговой ткани.

Остро возникшие отек и набухание мозга, особенно в связи с оперативным вмешательством на нем по поводу опухоли, нередко приводят к гибели больных. Повидимому, они являются одной из основных причин тех грозных явлений, которые иногда возникают при пневмовентрикулографии.                                                                                                    :

Сущность отека мозга состоит в накоплении свободной жидкости в его тканевых щелях.

Макроскопически мозг увеличен в объеме. Мозговая ткань представляется мягкой, расплывающейся, на разрезе влажно» и блестящей; из нее выделяется много жидкости. Поэтому даже после кратковременного лежания мозг теряет значительную часть своего веса. При разрезании мозговая ткань не прилипает к поверхности ножа. Отек не обязательно; распространяется на весь мозг, он может охватывать только те или другие его отделы, обычно по соседству с опухолью:

Отек мозга сравнительно легко подвергается обратному развитию. Поэтому вызываемое им повышение внутричерепного давления хотя и может быть весьма значительным, но обычно бывает кратковременным. Отек мозга хорошо поддается осмотерапии. Наиболее постоянными симптомами его являются: головная боль, рвота, затемнение сознания, преходящая брадикардия. Ввиду временного характера отека застойные соски обычно не успевают развиться или бывают выражены слабо.

Несравненно большее значение, как фактор повышения внутричерепного давления, имеет набухание мозга. Последнее, как и отек, является ответной реакцией мозговой ткани не только на опухоль, но и на различного рода вредоносные воздействия на мозг (травма, интоксикации, инфекции). При доброкачественных опухолях, имеющих даже значительные размеры, набухание мозга отмечается сравнительно редко; напротив, при мультиформных глиобластомах, особенно развивающихся в височных долях, а также при раковых метастазах оно наблюдается весьма часто и выражено значительно (Л. И. Смирнов, наши наблюдения). Зависимость между природой опухоли и интенсивностью набухания допускает предположение о важном значении в возникновении его интоксикации, идущей из опухолевой ткани.

В основе набухания лежит коллоидно-химическое связывание воды с клетками мозга. Процесс этот более стойкий, чем отек, поэтому осмотерапия при нем не дает столь быстрого эффекта, как при отеке.

Мозг при набухании представляется сухим и более плотным. Объем его, хотя и не всегда, увеличен, нередко весьма значительно. Мозговые извилины сглажены. Ткань мозга при разрезывании задерживается на ноже; свободная жидкость не выделяется. Количество спинномозговой жидкости по сравнению с нормой уменьшено. Желудочки мозга обычно сужены.

Набухание, как и отек мозга, не всегда охватывает всю ‘массу мозга. Он может возникать только в полушарии, в котором располагается опухоль, или занимать только изолированные отделы его, обычно непосредственно примыкающие к ней.

Склонность различных отделов мозга к набуханию неодинакова. Л. И. Смирнов, Б. Н. Клоссовский и др. установили, что наиболее склонно к набуханию белое вещество, в частности, семиовального центра, а наименее предрасположены кора мозга и подкорковые узлы.

Набухание мозга держится более длительное время, чем отек. Клинические проявления его те же, что и при отеке: головная боль, рвота, затемнение сознания; в более тяжелых случаях может наступить коматозное состояние и смерть. Длительное набухание мозга, помимо только что перечислен

ных явлений повышения внутричерепного давления, может сопровождаться и развитием застойных сосков. По-видимому, многие случаи заболеваний мозга, описывавшиеся как «ложная опухоль», являлись хронически протекавшим набуханием мозга.

Набухание мозга является важным фактором, повышающим внутричерепное давление при опухолях мозга. Но считать его основной причиной повышения внутричерепного давления, не учитывая важной роли застоя спинномозговой жидкости, как это делают М. Н. Нейдинг, Рейхардт, Редлих и некоторые другие, безусловно, неправильно. Их утверждению противоречат тяжелые формы повышения внутричерепного давления при опухолях задней черепной ямки, при которых не наблюдается набухания мозга. Равным образом с их утверждением не согласуется и быстрый благоприятный эффект от пункции желудочков в случаях острого повышения внутричерепного давления в результате вклинивания височной доли в отверстие мозжечкового намета или миндалин мозжечка в затылочную дыру.

Но отек и особенно набухание мозга, помимо повышения внутричерепного давления, играют важную роль в возникновении вторичных очаговых симптомов, как по соседству с опухолью, так и в отдалении. Вместе с опухолью они вызывают смещение соответствующего отдела мозга по отношению к другим его отделам и способствуют вклиниванию мозга в щель Биша, в отверстие мозжечкового намета, в затылочную дыру. Действуя на нервные клетки и их волокна механически (сдавление) и вызывая нарушение обмена в них, отек и набухание усиливают истощаемость этих клеток, ослабляют замыкательную функцию их и тем самым затрудняют оживление ранее выработанных условно-рефлекторных связей и образование новых.

Б. Г. Спирин показал, что отек и набухание мозга вызывают резкое нарушение подвижности нервных процессов, преимущественно в сторону нарастания их инертности.

Таким образом, помимо грубо-механического воздействия па мозг, отек и набухание вызывают глубокие нейродинамические сдвиги в его деятельности.

Резюме. В основе повышения внутричерепного давления заложено увеличение массы содержимого внутричерепной полости за счет возрастания жидкой (спинномозговая жидкость, кровь) или. плотной его части (мозговая ткань и ткань опухоли).

Повышение внутричерепного давления при опухоли мозга и большинстве случаев является результатом совокупного действия указанных факторов. Основные из них — чрезмерное накопление спинномозговой жидкости в желудочках вследствие частичной или полной блокады естественных путей ее

распространения, а также отек и набухание мозга. При этом повышение давления тем значительнее и наступает тем быстрее, чем полнее блокада ликворопроводящих путей и чем ближе она расположена к сильвиеву водопроводу и отверстиям Мажанди и Лушка.

Значение массы опухоли как фактора увеличения внутричерепного давления менее существенно. Например, опухоли височной, теменной и особенно лобной доли могут достигать сравнительно крупных размеров, не вызывая повышения внутричерепного давления. Более существенное значение имеет локализация опухоли по отношению к ликворопроводящим путям. Опухоли, даже незначительного объема, но располагающиеся у входа и выхода из сильвиева водопровода, в IV желудочке или в пределах задней цистерны вследствие вызываемого ими нарушения продвижения спинномозговой жидкости вызывают большее повышение давления, чем опухоли значительно более крупных размеров, но локализующиеся вдали от ликворопроводящих путей.

Венозный застой приводит к повышению внутричерепного давления главным образом только в тех случаях, когда в основе его лежит сдавление яремных вен и в особенности вены Галена.

Отек и особенно набухание мозга играют важную роль в патогенезе вторичных очаговых симптомов смешений и вклиниваний мозга. Помимо этого, они вызывают глубокие функционально-динамические нарушения деятельности мозга как целого.

Капотен – инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить – лекарственный справочник гэотар

Артериальная гипотензия

У пациентов с артериальной гипертензией при применении каптоприла выраженная артериальная гипотензия наблюдается лишь в редких случаях. Вероятность развития этого состояния повышается при повышенной потере жидкости и гипонатриемии (например, после интенсивного лечения диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, у пациентов, находящихся на диализе, а также у пациентов с диареей или рвотой).

С осторожностью назначают каптоприл пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете. Объем циркулирующей крови и содержание натрия в крови должны быть скорректированы до назначения каптоприла.

Возможность резкого снижения артериального давления может быть сведена к минимуму при предварительной отмене (за 4-7 дней) диуретика или увеличении поступления натрия хлорида (приблизительно за неделю до начала приема), либо путем назначения в начале лечения низких доз каптоприла (6,25-12,5 мг/сутки).

Следует регулярно контролировать функцию почек перед началом, а также в процессе лечения каптоприлом. Избыточное снижение артериального давления вследствие приема гипотензивных препаратов может увеличить риск развития инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеваниями сосудов мозга. При развитии артериальной гипотензии пациент должен принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами. Может потребоваться внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида.

У пациентов с ХСН транзиторное снижение АД более чем на 20 % от исходного отмечается примерно в половине случаев. Степень снижения АД максимальна на ранних этапах лечения (после приема первых нескольких доз каптоприла) и стабилизируется в течение одной – двух недель от начала лечения. АД обычно возвращается к исходному уровню без снижения терапевтической эффективности в течение двух месяцев.

У пациентов с ХСН лечение необходимо начинать с низких доз каптоприла (6,25-12,5 мг/сутки) под врачебным наблюдением. Увеличение дозы каптоприла следует осуществлять с особой осторожностью. Сама по себе транзиторная артериальная гипотензия не является основанием для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия принимает стабильный характер, следует снизить дозу и/или прекратить применение диуретика и/или каптоприла.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, ингибиторы АПФ должны с особой осторожностью применяться у пациентов с обструкцией путей оттока крови из левого желудочка. В случае гемодинамически значимой обструкции применение каптоприла не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У некоторых пациентов с заболеваниями почек, особенно с тяжелым стенозом почечной артерии, наблюдается увеличение концентраций азота мочевины и креатинина в сыворотке крови после снижения артериального давления. Данное увеличение обычно обратимо при прекращении терапии каптоприлом. В этих случаях может потребоваться снижение дозы каптоприла и/или отмена диуретика.

На фоне длительного применения каптоприла приблизительно у 20% пациентов наблюдается увеличение концентраций мочевины и креатинина сыворотки крови более чем на 20% по сравнению с нормой или исходным значением.

Менее чем у 5% пациентов, особенно при тяжелых нефропатиях, требуется прекращение лечения из-за роста концентрации креатинина.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки повышен риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности при применении ингибиторов АПФ. Почечная недостаточность вначале может проявляться лишь небольшими изменениями содержания креатинина в плазме крови. Применение каптоприла у таких пациентов не рекомендуется.

Трансплантация почки

Опыт применения каптоприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому применение каптоприла у таких пациентов не рекомендуется.

Протеинурия

При применении каптоприла у 0,7% пациентов отмечалась протеинурия более 1000 мг в сутки. В 90% случаев протеинурия возникала у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении высоких доз каптоприла (более 150 мг в сутки). Примерно у 20% пациентов с протеинурией развивался нефротический синдром. В большинстве случаев протеинурия при приеме каптоприла исчезала или степень ее выраженности уменьшалась в течение 6 месяцев независимо от того, прекращался прием препарата или нет. Показатели функции почек (концентрация азота мочевины и креатинина в крови) у пациентов с протеинурией почти всегда были в пределах нормы. У пациентов с заболеваниями почек следует определять содержание белка в моче перед началом лечения и периодически на протяжении курса терапии.

Нарушение функции печени

В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождалось развитием синдрома, начинающегося появлением холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Если у пациента, получающего терапию ингибиторами АПФ, развивается желтуха или отмечается значительное повышение активности “печеночных” ферментов, следует прекратить лечение каптоприлом и назначить соответствующую вспомогательную терапию. Пациент должен находиться под соответствующим наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были отмечены случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и в отсутствии других нарушений нейтропения встречается редко. При почечной недостаточности одновременный прием каптоприла и аллопуринола приводил к нейтропении.

Каптоприл следует с особой осторожностью применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и др.), принимающих иммуносупрессоры, аллопуринол или прокаинамид, или при комбинации указанных осложняющих факторов, особенно если имеются ранее возникшие нарушения функции почек.

В 13% случаев при нейтропении отмечался летальный исход. Практически во всех случаях летальный исход отмечали у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, почечной или сердечной недостаточностью, на фоне приема иммуносупрессоров или при сочетании обоих указанных факторов.

В связи с тем, что большинство летальных случаев нейтропении на фоне ингибиторов АПФ развивалось у таких пациентов, следует контролировать у них число лейкоцитов крови перед началом лечения, в первые 3 месяца – каждые 2 недели, затем – каждые 2 месяца. У всех пациентов следует ежемесячно контролировать число лейкоцитов в крови в первые 3 месяца после начала терапии каптоприлом, затем – каждые 2 месяца. Если число лейкоцитов ниже 4000/мкл, показано повторное проведение общего анализа крови, ниже 1000/мкл – прием препарата прекращают, продолжая наблюдение за пациентом. Обычно восстановление числа нейтрофилов происходит в течение 2-х недель после отмены каптоприла.

У некоторых пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. При применении каптоприла у пациентов с высоким риском нейтропении/агранулоцитоза рекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов в крови. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления любых признаков инфекционного заболевания (например, лихорадки, боли в горле).

Реакции гиперчувствительности / ангионевротический отек

При применении ингибиторов АПФ, включая каптоприл, наблюдались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Ангионевротический отек может развиться в любое время в процессе лечения.

В случае развития ангионевротического отека следует немедленно прекратить прием каптоприла и тщательно наблюдать за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов.

Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов могут быть применены антигистаминные препараты). Даже в тех случаях, когда наблюдается только отек языка без развития респираторного дистресс-синдрома, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточной.

Предлагаем ознакомиться:  Действующие заговоры на соперницу: сильные отвороты и молитвы - Мир тайн

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани и языка, в очень редких случаях может привести к летальному исходу. В том случае, если отек распространится на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести подкожно 0,3-0,5 мл 0,1% раствора эпинефрина (адреналина) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался интестинальный отек (ангионевротический отек кишечника), который проявлялся болями в животе в сочетании с тошнотой и рвотой или без них, иногда – без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Возможность развития интестинального отека необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ.

У представителей негроидной расы случаи развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ отмечались с большей частотой по сравнению с представителями других рас.

Увеличение риска развития ангионевротического отека наблюдалось у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR(темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), эстрамустин, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил, сакубитрил) и тканевые активаторы плазминогена.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ отмечались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции у пациентов, проходящих курс десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. У таких пациентов данные реакции удалось предотвратить путем временного прекращения терапии ингибитором АПФ до начала проведения десенсибилизации. Следует избегать применения каптоприла у пациентов, получающих иммунотерапию пчелиным ядом.

Анафилактоидные реакции во время проведения афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза)

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время проведения ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата, редко наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитие данных реакций можно предотвратить, если временно отменять ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Гемодиализ с использованием высокопроточных мембран

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать применения высокопроточных полиакрилонитриловых диализных мембран (например, AN69®), поскольку в таких случаях повышается риск развития анафилактоидных реакций. В таких случаях необходимо использовать диализные мембраны другого типа или применять гипотензивные средства других классов.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин при одновременном применении ингибиторов АПФ следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Пациенты, принимающие гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ должны быть проинформированы о необходимости регулярного контроля концентрации глюкозы в крови (гипогликемии), особенно в течение первого месяца одновременного применения указанных лекарственных средств.

Кашель

При приеме ингибиторов АПФ часто отмечается характерный кашель. Как правило, кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике сухого кашля.

Хирургические вмешательства / общая анестезия

Во время больших хирургических операций, а также при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным эффектом, у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может отмечаться избыточное снижение артериального давления (т.к. каптоприл блокирует образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина). В подобных случаях для коррекции сниженного артериального давления применяют меры, направленные на увеличение объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

В некоторых случаях на фоне применения ингибиторов АПФ, в т.ч. каптоприла, наблюдается повышение содержания калия в сыворотке крови.

Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и других лекарственных средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (таких как гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм сульфаметоксазол]).

Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей пищевой соли, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям ритма сердца, иногда с летальным исходом. Рекомендуется избегать одновременного применения калийсберегающих диуретиков и препаратов калия. При необходимости одновременного применения каптоприла и перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия в плазме крови лекарственных средств, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипокалиемия

При применении ингибиторов АПФ одновременно с тиазидными диуретиками не исключен риск развития гипокалиемии. Поэтому в таких случаях следует проводить регулярный мониторинг содержания калия в крови во время терапии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств различных групп, воздействующих на РААС (двойная блокада РААС), поскольку она ассоциировалась с повышенной частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В случаях, когда одновременное назначение двух лекарственных средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача с особой осторожностью и с регулярным контролем функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Препараты лития

Не рекомендуется одновременное применение каптоприла и лекарственных средств, содержащих литий, в связи с риском потенцирования токсичности последних.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ менее эффективны у представителей негроидной, чем у пациентов европеоидной расы, что может быть связано с большей распространенностью низкой активности ренина у представителей негроидной расы.

Прочее

При приеме каптоприла может наблюдаться ложноположительный результат анализа мочи на ацетон.

Современный взгляд на физиологические эффекты тестостерона у мужчин

Ефремов Е.А., Шеховцев С.Ю., Бутов А.Ю., Хизриев Х.З., Кастрикин Ю.В., Толстов И.С.

Тестостерон – основной мужской половой гормон, относящийся к андрогенам. Синтезируется из холестерина клетками Лейдига в тестикулах у мужчин, и в небольшом количестве — в яичниках у женщин, а также секретируется корой надпочечников и у мужчин, и у женщин [ 1].

За сутки у здорового мужчины вырабатывается от 4 до 8 мг тестостерона, примерно 95% из них синтезируются яичками и 5% — корой надпочечников, причем наибольшее количество вырабатывается в утренние часы, а наименьшее — в вечерние [2].

Всего 2% циркулирующего в крови тестостерона является активным и находится в свободной форме, 50-60% связано с тестостерон-связывающим глобулином и находится в неактивной форме, и около 40% находится в комплексе с альбумином.

Синтез и секреция тестостерона регулируются лютеинизирующим и фолликулостимулирующим гормонами гипофиза, и находится под контролем гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

Свободный тестостерон попадает в клетки через плазматическую мембрану путем пассивной или облегченной диффузии. Клетки-мишени удерживают тестостерон, что, по-видимому, обеспечивается связыванием гормона со специфическим внутриклеточным рецептором. В большинстве тканей удерживаемый гормон обнаруживается в клеточном ядре. В цитоплазме многих клеток-мишеней имеется фермент 5а-редуктаза, под действием которого тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который в свою очередь является активным внутриклеточным метаболитом [1,3]. Тестостерон и дигидротестостерон осуществляют свои эффекты, связываясь с внутриклеточными рецепторами [4].

Тестостерон обладает широким спектром физиологических функции, оказывая влияние на различные органы и системы, включая головной мозг, периферические нервы, мышцы, жировую и костную ткань, сердечно-сосудистую систему, а также мужские половые органы и репродуктивную систему (созревание сперматозоидов), способствует возникновению либидо. Он регулирует метаболизм углеводов, липидов и белков, оказывая влияние на рост мышечной ткани, процесс адипогенеза, стимулирует эритропоэз [1,5].

Учитывая широкий спектр влияния, андрогены играют важную роль на всех стадиях развития человека. Уже в эмбриональном периоде тестостерон определяет дифференцировку половых органов. У эмбриона под действием андрогенов из Вольфова протока образуются придаток яичка (эпидидимис), семявыносящий проток и семенной пузырек. У плода мужского пола происходит маскулинизация мозга. Поскольку андрогены в организме обладают мощным анаболическим действием и стимулируют клеточное деление, повышенный уровень андрогенов в препубертатный период приводит к скачкообразному увеличению линейных размеров тела, увеличению массы скелетных мышц, росту костей, но одновременно способствует и остановке роста, так как стимулируют сращение эпифизов длинных костей с их стволами [6].

Андрогены вызывают изменения в структуре кожи и волос [6]. Тестостерон стимулирует рост и секрецию сальных желез на лице, верхней части спины и груди. Он участвует в появлении вульгарных угрей, тогда как эстрогены, наоборот, уменьшают продукцию кожного сала. Влияние тестостерона и ДГТ на волосы зависит от чувствительности волосяных фолликулов к андрогенам [6,7].

Во время полового созревания происходит тестостеронзависимое удлинение гортани примерно на 1 см. Вместе с увеличением длины и массы голосовых связок это приводит к снижению тембра голоса [6,7].

В свою очередь ДГТ, который является активной формой тестостерона, оказывает воз-действие на придатки яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки и предстательную железу. Состояние вышеперечисленных органов особенно зависит от постоянного действия андрогенов. Кроме того, для роста предстательной железы важна ароматизация тестостерона с образованием эстрогенов. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) концентрация эстрогенов в ее стро-ме отчетливо возрастает. В придатках яичка, семявыносящих протоках и семенных пузырьках при дефиците тестостерона происходит регрессия секреторного эпителия, приводящая к аспермии [7].

Тестостерон и ДГТ необходимы для формирования и поддержания либидо и нормального роста полового члена, его рост в период полового созревания коррелирует со степенью увеличения концентрации тестостерона [7].

В центральной нервной системе тестостерон либо ароматизируется, либо восстанавливается в ДГТ. Активность отдельных ферментов в разных участках мозга различна, неравномерно распределены и рецепторы. Влияние андрогенов на развитие и нейронную организацию мозга до рождения является предметом дискуссии. Тестостерон обладает выраженными психотропными эффектами [7].

Стероидные гормоны оказывают влияние и на функцию печени, в частности на продукцию белков. Известен половой деморфизм в отношении синтеза белка в печени и многих печеночных ферментных систем. Это находит отражение в разнице нормативных показателей печеночных ферментов для разного пола например, уровень ГСПГ (глобулина, связывающего половые гормоны) в два раза выше у женщин, чем у мужчин. Однако тестостерон и эстрогены могут действовать и в одном направлении (например, синтез а-1-антитрипсина) [7].

Андрогены оказывают двойное влияние на систему гемопоэза. Действуя через андрогенные рецепторы, они усиливают синтез эритропоэтина, и тем самым стимулируют образование клеток красной крови. С другой стороны, они прямо влияют на стволовые клетки гемопоэза и стимулируют синтез гемоглобина. Вышеперечисленные эффекты можно наблюдать и in vitro на стволовых клетках грануло- и тромбопоэза, хотя роль андрогенов здесь не до конца выяснена [7].

Обсуждается также влияние тестостерона на систему свертывания крови и фибринолиз. Недостаточность андрогенов сопровождается повышением уровня активатора плазминогена I типа, что может ослаблять фибринолиз. С другой стороны, тестостерон стимулирует экспрессию на тромбоцитах рецептора тромбоксана А2, усиливая агрегацию клеток на первой стадии свертывания крови.

Таким образом, дефицит тестостерона часто сопровождается потерей жизненных интересов, сонливостью, угнетенным настроением, утратой либидо и сексуальной пассивностью [8]. Тестостерон является одним из важнейших андрогенов, играющий важную роль в развитии и жизнедеятельности мужчины. Поддержание его нормального уровня очень важно для адекватного развития мужского организма и сохранения «мужского здоровья».

Дефицит тестостерона (ДТ) оказывает отрицательное влияние на физические функции мужского организма, уменьшая мышечную массу и силу, а также оказывает отрицательное влияние и на сексуальную функцию, уменьшая либидо, способствуя нарастанию эректильной и оргазмической дисфункции, в целом ухудшая сексуальную активность [9]. У некоторых лиц он может послужить причиной мужского бесплодия. Описана связь между дефицитом тестостерона и инсулино-резистентностью, воспалением, дислипидемией, метаболическим синдромом и риском сосудистых осложнении [10-12]. Данное состояние вносит свои вклад в развитие ожирения, снижения плотности костной ткани и анемии. Симптоматика, кроме того, может включать подавленное настроение, упадок мотивации, утомляемость и снижение качества жизни.

Причиной развития гипогонадизма может стать нарушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси на любом ее уровне.

Первичный гипогонадизм обусловлен снижением уровня тестостерона в результате нарушения функции яичек и развивается в результате, как генетических (синдром Клайнфельтера, синдром Нунана, миотоническая дистрофия, мужчины с кариотипом ХХ), так и анатомических нарушений (анорхия, крипторхизм, дисгенезия гонад, опухоли яичек, варикоцеле, синдром клеток Сертоли, вирусный орхит, облучение, снижение чувствительности к андрогенам, угнетение функции ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, действие препаратов). Вторичный гипогонадизм может быть наследственным (синдром Каллмана) или приобретенным (идиопатический гипопит уаризм, опухоли гипофиза, саркоидоз, гемохроматоз, травмы и облучение гипофиза, действия препаратов (глю-кокортикоиды, опиаты, анаболические стероиды)) [13]. К развитию вторичного гипогонадиз-ма могут приводить также употребление алкоголя и курение.

Большинство форм гипогонадизма, диагностируемых у взрослых, являются приобретенными и чаще всего развиваются в результате метаболических нарушений, приводящих к ожирению [14].

Важное место в причинах развития гипогонадизма занимает возрастной дефицит тестостерона.

Уровень свободного тестостерона начинает снижаться уже с 3035 лет со скоростью 1,2% в год, а общего — с 50-55 лет на 0,4-1% в год. Таким образом, к 80 годам жизни уровень общего тестостерона составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а уровень свободного тестостерона — 20%. Но, несмотря на столь существенное снижение уровня тестостерона у пожилых мужчин, он все равно не опускается до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л), поэтому принята формулировка «частичный андрогенодефицит», указывающая, что истинного гипогонадизма в большинстве случаев нет [15].

Кроме влияния на функционирование репродуктивной системы, андрогены участвуют в контроле клеточного метаболизма большого количества разных тканей и органов. Независимо от типа ткани, андрогены проявляют анаболические эффекты, связанные со стимуляцией процессов транскрипции и увеличения скорости синтеза белка. Наибольшее количество андрогенных клеток-мишеней находится в скелетных мышцах, причем под действием гормонов происходит резкое увеличение мышечных белков и наращивание мышечной массы. Стимуляция белок-синтетических процессов под действием андрогенов отмечена в почках, сердечной мышце, костной ткани [16].

Таким образом, тестостерон является важным фактором для нормального развития и функционирования организма в целом и его снижение может приводить к ухудшению общего состояния, процессов регенерации и нарушению функций мужского организма.

В настоящее время активно изучается влияние тестостерона на сердечно-сосудистую систему. Долгое время считалось, что тестостерон оказывает неблагоприятное влияние на частоту развития и течение сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин, поэтому мужчины чаще, чем женщины страдают подобными заболеваниями. Также известно, что эстрогены, считающиеся антагонистами андрогенов, снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин [17]. По данным литературы известно, что склероз коронарных артерий -одна из основных причин смертности, и что риск развития ишемической болезни сердца у мужчин вдвое превышает таковой у женщин. Полагают, что это связано с разной секрецией половых гормонов у мужчин и женщин. Такую точку зрения подтверждают данные о резком повышении концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛВП) при снижении уровня тестостерона в сыворотке [7].

Разные авторы проводили исследования связи уровня тестостерона и заболеваний сердечно-сосудистой системы [18,19]. A. Morgen-taler и соавт. установили, что по мере снижения концентрациии тестостерона возрастает риск смертности от атеросклероза и ИБС,
увеличивается толщина комплекса интима-медиа в сонных артериях у этих пациентов, чаще развивается ожирение и сахарный диабет [18]

Однако исследования, проведенные D.E. Laaksonen и соавт., не подтвердили взаимосвязь между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем тестостерона в крови у мужчин [10] Кроме того, в ряде исследований было продемонстрировано, что высокие концентрации гормона могут обладать благоприятным протективным эффектом [11]. Результаты ряда исследовании говорят о снижении смертности приблизительно на 50% при проведении терапии тестостероном у мужчин с дефицитом тестостерона [20,21]. Кроме того, в ряде краткосрочных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) установлено увеличение переносимости физических нагрузок у мужчин со стенокардией на фоне назначения препаратов тестостерона [22].

Кроме того, отмечено, что терапия тестостероном также уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшает жировоую и увеличивает мышечную ткань и снижает риск развития сахарного диабета[23-25]. В крупнейшем из проведенных к настоящему времени мета-анализе РКИ выявлено уменьшение частоты сердечно-сосудистых осложнении при терапии тестостероном у мужчин с метаболическими нарушениями [26], а в другом исследовании установлено, что терапия тестостероном сопровождалась уменьшением вероятности развития инфаркта миокарда у мужчин, относящихся к категории наиболее высокого риска [27-29]. Также показано отсутствие увеличения риска венозных тромбоэмболических осложнении при проведении терапии тестостероном [30].

Предлагаем ознакомиться:  Серебряная турка для кофе в Красноярске: 810-товаров: бесплатная доставка, скидка-73% [перейти]

Таким образом, показано, что увеличение уровня тестостерона не приводит к повышенному риску развития сердечно-сосудистиой патологии и обратно пропорционально смерности [31].

Андрогены также оказывают чрезвычайно важное влияние на формирование костей скелета. Адекватная концентрация половых гормонов необходима для достижения пиковой костной массы и ее поддержания в течение всей жизни мужчины [32].

У мужчин с гипогонадизмом прослеживается четкая корреляционная взаимосвязь между сниженным уровнем тестостерона и минеральной плотностью костной ткани. Известно, что применение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона приводит к увеличению костной массы и восстановлению минеральной плотности [33].

В литературе существуют единичные данные об изменениях уровня тестостерона у мужчин в ходе оперативных вмешательств, поэтому данный аспект требует дальнейшего изучения.

Отмечено, что уровень тестостерона существенно снижается у всех пациентов при трансуретральной резекциии предстательной железы [34].

Клинические проявления дефицита тестостерона у мужчин характеризуются такими симптомами как снижение полового влечения, ухудшение эректильной функции, ухудшение общего состояния, усталость, снижение плотности костной ткани, регрессия вторичных половых признаков, потеря мышечной массы и мышечной силы [13].

Диагнозы «гипогонадизм» и «возрастной дефицит тестостерона» во всех случаях должны быть основаны на клинических и лабораторных данных [35]. Это особенно важно, поскольку в пожилом возрасте клиническая картина может быть смазанной и неспецифичной. Необходимо также выяснить, имеются ли у пациента расстройства мочеиспускания с целью исключить наличие заболеваний предстательной железы.

Для диагностики возрастного гипогонадизма существует ряд опросников, упрощающий выявление клинических данных [36].При подозрении на андрогенный дефицит следует выполнить биохимическое исследование крови с определением уровня лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, а также уровня общего тестостерона с определением его фракций [37].

Часто возрастной андрогенный дефицит и начало кризиса среднего возраста у мужчин совпадают по времени, отождествляются врачами и психологами, что затрудняет постановку правильного диагноза. Однако следует разграничивать эти понятия. Кризис среднего возраста является исключительно психологической проблемой и не имеет связи со снижением уровня общего тестостерона в крови. Также следует дифференцировать андрогенный дефицит с депрессией, которая может сопровождаться нарушениями в сексуальной сфере. Для депрессии не характерно появление вазомоторных нарушений, снижение мышечной силы, общей выносливости, расстройство эякуляции и снижение удовольствия от полового контакта [14].

Основными целями лечения возрастного дефицита тестостерона являются восстановление сексуальной функции, либидо, а также улучшение физического состояния, общего настроения и как следствие качества жизни пациентов [38].

Патогенетическим является лечение, направленное на повышение уровня андрогенов в крови. Выделяют два подхода к патогенетической терапии — проведение заместительной терапии тестостероном и проведение стимулирующей терапии хорионическим гонадотропином, направленной на выработку собственного (эндогенного) тестостерона [39].

На протяжении многих десятилетии наиболее серьезные опасения, относящиеся к терапии тестостероном, заключались в предположении о возможности развития рака предстательной железы либо быстрого роста уже существующего рака предстательной железы. Эти опасения были основаны на ошибочной интерпретации ограниченного объема данных, полученного в 1941 г. [40]. Современные доказательные данные не позволяют говорить об увеличении риска рака предстательной железы у мужчин, получающих терапию тестостероном, или у мужчин с более высокими эндогенными концентрациями андрогенов, по сравнению с мужчинами с более низкими концентрациями [41,42]. В действительности же на данный момент растет объем доказательных данных, подтверждающих зависимость между низкими концентрациями тестостерона и неблагоприятными прогностическими признаками рака предстательной железы, высокими показателями по шкале Глисона, а также частотой биохимических рецидивов после хирургического лечения [43].

В настоящее время применение пероральных препаратов тестостерона сильно ограничено из-за большого количества побочных эффектов (поражение печени от повышения ферментов и холестаза, развитие пелиоза и новообразований), а также значительной вариабельностью их фармокенетических показателей [39,44].

Широкое применение получили препараты тестостерона для внутримышечного введения. Однако первые препараты такого типа имели ряд недостатков. При применении большинства из них наблюдались значительные колебания уровня тестостерона в крови. Так, в первые дни после введения препарата создавался концентрационный пик, при котором уровень тестостерона значительно превышал физиологические показатели, а в последние дни его действия уровень тестостерона опускался ниже значительно физиологических значений [45,46].

С целью преодоления этих недостатков, а также для достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения. 

Также существуют препараты тестостерона для трансдермального применения, представляющие собой пластыри и гели. Первые пластыри, содержащие тестостерон, появились в начале 90-х годов, однако они были не очень удобны, в виду необходимости аппликации на кожу мошонки. Помимо этого, применение данных пластырей сопровождалось повышением уровня ДГТ крови, объясняющееся восстановлением тестостерона 5а-редуктазой, содержащейся в коже мошонки [47].

Таких недостатков не было у пластырей, прикрепляющихся вне кожи мошонки, но у них были побочные эффекты, заключающиеся в раздражении кожи на месте аппликации (32% случаев) и появлении аллергического дерматита (12% случаев) [48].

Гели, содержащие тестостерон, реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватного уровня содержания гормонов в крови. Но при применении любых
трасндермальных препаратов соотношение метаболитов тестостерона смещено в сторону дигидротестостерона из-за наличия в коже 5а-ре-дуктазы [49,50].

Описанных выше недостатков лишен тестостерона ундеканоат, поскольку при его применении соотношение метаболитов является физиологическим и не возникает концентрационных пиков [51].

Существует также вариант применения тестостерона в виде микрогранул, имплантируемых под кожу, но существенным недостатком такого метода является необходимость проведения оперативного вмешательства для постановки и удаления имплантата, а также известны случаи их самопроизвольной экструзии [52].

В последнее время особое внимание уделяется применению хорионического гонадотропина для лечения возрастного дефицита тестостерона. Было установлено участие гипотоламо-гипофизарной системы в патогенезе андрогенного дефицита у пожилых мужчин. Хорионический гонадотропин действует на яичко, стимулируя выработку собственного тестостерона. При применении хорионического гонадотропина не отмечено уменьшения размера яичек и угнетения сперматогенеза [52].

Наконец, учитывая существующие доказательные данные литературы, целесообразно проведение научно-исследовательской работы по изучению корреляции уровня тестостерона до и после оперативного лечения на мужских половых органах, с целью дальнейшего прогнозирования возможных эффектов от терапии тестостероном в предоперационном периоде у мужчин с диагностированным дефицитом тестостерона и дальнейшей профилактики развития осложнений в послеоперационном периоде.

ЛИТЕРАТУРА

1. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г. Урология: учебник. 3е изд, перераб и доп. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2021. C. 51.

2. Basaria S, Dobs AS. Hypogonadism and androgen replacement therapy in elderly men. Am JMed 2001; 110: 563-572. doi: dx.doi.org/10.1016/S0002-9343(01)00663-5.

3. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 2. [Пер. с англ.]: М.: Мир, 1993. C. 234.

4. Mooradian AD, Morey JE, Korenman SG. Biological actions of androgens. Endocrinol Rev 1987; 8: 1-28. doi: dx.doi.org/10.1210/edrv-8-1-1

5. Aub JC. Endocrines: The Use of Testosterone. N Engl J Med 1940;222(21):877-881. doi: 10.1056/nejm194005232222104.

6. Северин Е.С. Биохимия. Учебник для вузов. 2003. C. 611.

7. Andrology. [Eds. E. Nieschlag, H.M. Behre]. 2nd Edition Male Reproductive Health and Disfunction, 2001: 52-70

8. Nieschlag E, Behre HM. Male infertility due to testicular dysfunction. In Infertility [Templeton A.A., Drife JO. eds]. London: Springer-Verlag 1992. P. 65-79. doi: 10.1007/978-1 -4471 -1962-3_4.

9. Wu FCW Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, et al. Identification oflate-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2021; 363(2):123-135. doi: 10.1056/NEJMoa0911101.

10. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, Nyyssonen K, Tuomainen TP, Valkonen VP, et al. Testosterone and sex hormone- binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care 2004; 27(5):1036-1041. doi: 10.2337/diacare.27.5.1036.

11. Antonio L, Wu FCW, O’Neill TW, Pye SR, Carter EL, Finn JD, et al. Associations between sex steroids and the development of metabolic syndrome: a longitudinal study in European men. J Clin Endocrinol Metab 2021; 100(4):1396-1404. doi: 10.1210/jc.2021-4184.

12. Ohlsson C, Barrett-Connor E, Bhasin S, et al. High serum testosterone is associated with reduced risk of cardiovascular events in elderly men. J Am Coll Cardiol 2021; 58(16):1674-1681. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.019.

13. Nieschlag E. Classification of andrological disorders. In Andrology: Male reproductive health and dysfunction. [Nieschlag E and Behre HM eds]. 2nd ed 2000; Berlin, Springer/ P. 83-88. doi: doi.org/10.1007/978-3-662-04491-9_5.

14. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Лечение мужского гипогонадизма препаратами тестостерона. РМЖ 2006; 14(26):1932.

15. Щеплев П.А. Андрология. Клинические рекомендации. 2-е издание, дополненное и переработанное. М.: ИД «Медпрактика — М», 2021 г. C. 94-95.

16. Комов В.П., Шведова В.Н.. Биохимия: учебник для вузов. М., Дрофа, 2004. C.161.

17. Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю. Влияние тестостерона на соматическое здоровье мужчин. РМЖ 2021;(11):606-609.

18. Morgentaler A, Miner MM, Caliber M, Guay AT, Khera M, Traish AM. Testosterone therapy and cardiovascular risk: advances and controversies. Mayo Clin Proc 2021; 90(2):224-251. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.10.011.

19. Ullah MI, Washington T, Kazi M, Testosterone deficiency as a risk factor for cardiovascular disease. Testosterone deficiency as a risk factor for cardiovascular disease. Horm Metab Res 2021; 43(03):153-164. doi: 10.1055/s-0030-1270521.

20. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2021; 169(6):725-733. doi: 10.1530/eje-13-0321.

21. Shores MM, Smith NL, Forsberg CW Anawalt BD, Matsumoto AM. Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab 2021; 97(6):2050-2058. doi: 10.1210/jc.2021 -2591.

22. English KM, Steeds RP, Jones TH, Diver MJ, Channer KS. Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation 2000; 102( 16): 1906-1911. doi: 10.1161/01 .cir. 102.16.1906.

23. Dhindsa S, Ghanim H, Batra M, Kuhadiya ND, Abuaysheh S, Sandhu S, et al. Insulin resistance and inflammation in hypogonadotropic hypogonadism and their reduction after testosterone replacement in men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2021; 39(1):82-91. doi: 10.2337/dc15-1518.

24. Allan CA, Strauss BJG, Burger HG, Forbes EA, McLachlan RI.Testosterone therapy prevents gain in visceral adipose tissue and loss of skeletal muscle in nonobese aging men. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(1):139-146. doi: 10.1210/jc.2007-1291.

25. Traish AM. Outcomes of testosterone therapy in men with testosterone deficiency (TD): Part II. Steroids 2021; 88:117-126. doi: 10.1016/j.steroids.2021.05.004.

26. Corona G, Maseroli E, Rastrelli G, Isidori AM, Sforza A, Mannucci E, et al. Cardiovascular risk associated with testos- terone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2021;13(10):1327-1351. doi: 10.1517/14740338.2021.950653.

27. Baillargeon J, Urban RJ, Kuo YF, Ottenbacher KJ, Raji MA, Du F, et al. Risk of myocardial infarction in older men receiving testosterone therapy Ann Pharmacother 2021;48(9): 1138-1144. doi: 10.1177/1060028014539918.

28. Sharma R, Oni OA, Gupta K, Chen G, Sharma M, Dawn B, et al. Normalization of testos-
terone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J 2021; 36(40):2706-2715. doi: 10.1093/eurheartj/ehv346.

29. Anderson JL, May HT, Lappe DL, Bair T, Le V, Carlquist JF, et al. Impact of testosterone replacement therapy on myocardial infarction, stroke, and death in men with low testosterone concentrations in an integrated health care system. Am J Cardiol 2021; 117(5):794-799. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.063.

30. Baillargeon J, Urban RJ, Morgentaler A, Glueck CJ, Baillargeon G, Sharma G, et al. Risk of venous thromboembolism in men receiving testosterone therapy. Mayo Clin Proc. 2021; 90(8): 1038-1045. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.05.012.

31. Khaw KT., Dowsett M., Folkerd E, Bingham S, Wareham N, Luben R, et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study. Circulation 2007; 116(23):2694-7012007. doi:doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.719005.

32. Насонов Е.Л. Проблемы остеопороза у мужчин. РМЖ 2003; 11(23):1308.

33. Finkelstein JS, Klibanski A. Neer RM, Doppelt SH, Rosenthal Dl, Segre GV, et al. Increases in bone density during treatment of men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:776-83. doi: dx.doi.org/10.1210/jcem-69-4-776#sthash.nUyUDKxi.dpuf

34. Сигаев А.В., Митусов В.В., Киреев А.Ю., Коган М.И. Влияет ли гопогонадизм на результаты трансуретральной резекции доброкачественной гиперплазии предстательной железы? Вестник урологии 2021;(2):21-26.

35. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Bur Urol 2005; 48(1):1-4. doi: 10.1111/j.1365-2605.2005.00553.x

36. Kaufman JM, Seftel AD. Hypogonadism and androgen replacement therapy. In: Seftel AD, ed. Male and female sexual dysfunction. 2004; Edinburgh, Mosby. P. 203-218. doi: dx.doi.org/10.1016/B978-0-7234-3266-1.50018-8.

37. Diver MJ, Imtiaz KE, Ahmad AM, Vora JP, Fraser WD. Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle-aged men compared with those in young men. Clin Endocrinol 2003; 58(6):710-717. doi: 10.1046/j.1365-2265.2003.01772.x.

38. Burris AS, Banks SM, Carter CS, Davidson JM, Sherins RJ. A long-term prospective study of the physiological and behavoral effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. J Androl 1992; 13(4):297-302.

39. Щеплев ПА.. Андрология. Клинические рекомендации. 2-е издание, дополненное и переработанное. М.: ИД «Медпрактика — М», 2021г. C. 103.

40. Morgentaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urol 2006; 50(5):935-939. doi: 10.1016/j.eururo.2006.06.034.

41. Cui Y, Zong H, Yan H, Zhang Y. The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis 2021; 17(2):132-143. doi: 10.1038/pcan.2021.60.

42. Hormones E. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst 2008; 100(3):170-183. doi: 10.1093/jnci/djm323.

43. Khera M, Crawford D, Morales A, Salonia A, Morgentaler A. A new era of testosterone and prostate cancer: from physiology to clinical implications. Eur Urol 2021; 65(1):115-123. doi: 10.1016/j.eururo.2021.08.015.

44. Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgens in men — uses and abuses. N Engl J Med 1996; 334: 707-714. doi: 10.1056/NEJM199603143341107.

45. Аляев Ю.Г., Григорян ВА., Чалый М.Е. Возрастной андрогенный дефицит и современные методы его медикаментозной коррекции. Врачебное сословие 2006; (5-6):50-53.

46. Nieschlag E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clin Endocrinol 2006; 65(3): 275-281. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02618.x.

47. Behre HM, von Eckardstein S, Kliesch S, Nieschlag E. Long-term substitution therapy of hypogonadal men with transscrotal testosterone over seven to ten years. Clin Endocrinol 1999; 50:629-635. doi: 10.1046/j.1365-2265.1999.00705.x.

48. Jordan WP. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosterone administration: a comparison of scrotal and non-scrotal transdermal systems. Am J Contact Dermat 1997; 8:108-113. doi: doi.org/10.1097/01206501-199706000-00026.

49. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, Dobs A, Iranmanesh A, Matsumoto AM, et al. Longterm pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4500-4510. doi: dx.doi.org/10.1210/jcem.85.12.7045.

50. Wang C, Berman N, Longstreth JA, Chuapoco B, Hull L, Steiner B, et al. Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a General Clinical Research Center Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(3):964-969. doi: dx.doi.org/10.1210/jcem.85.3.6437.

51. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, SwerdloffRS, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91(6):1995-2021. doi: dx.doi.org/10.1210/jc.2005-2847.

52. Щеплев ПА. Андрология. Клинические рекомендации. 2-е издание, дополненное и переработанное. М.: ИД «Медпрактика — М», 2021г. C. 104-105.

Статья опубликована в журнале “Экспериментальная и клиническая урология”. Номер №3/2021 – стр. 64-69

Оцените статью
Про кофе
Добавить комментарий

Adblock
detector